既能喊出要做“First in class”，又能在ASCO获得认可的中国创新药企屈指可数。亚盛医药就是其中一个。在小分子版“PD-1”领域探索二十余年后，如今，处在“无人区”的原创生物药企亚盛医药迎来高光时刻。今天，亚盛医药在香港IPO上市。

在小分子版“PD-1”领域探索二十余年后，如今，处在“无人区”的原创生物药企亚盛医药迎来高光时刻。 2019年10月28日，亚盛医药在港交所正式敲钟上市。截至发稿，亚盛医药报42.7港元/股，涨幅为24.85%，市值为90.4亿港元。而值得注意的是，根据此前发布的公开数据显示，此次亚盛医药有效申请认购合计约为9.16亿股，实现超额认购约751.99倍，亚盛医药也因此登顶“2019港股超购王”。


自去年四月港交所对生物科技企业修改上市门槛以来，一波创新药企进入人们视野，成为医药行业的“热流量”，而肿瘤无疑是他们热衷的领域，亚盛医药也是如此。但在这些“生物新贵”中，亚盛医药是特立独行的—他拥有国内唯一覆盖细胞凋亡三大通道的产品管线，并且在这一领域中，全球也仅有一款药物上市，在国内真正专注这一领域且将药品推到后期的也仅此一家。
01 踩刹车还是加油门？
亚盛的特立独行，还需要从其独特的机制和目前热门的PD-1说起。 人体的免疫系统非常复杂，T细胞是其中的关键角色，它能识别细菌、病毒等外来入侵者，并触发免疫系统的反应进而攻击和消灭入侵者。但是，T细胞上也有一些蛋白分子发挥着“刹车”的作用，以免免疫系统过度反应，“误杀”健康的细胞和组织。 CTLA-4和PD-1就是这类蛋白分子，它们作为T细胞上唯二的“免疫检查点”，能释放信号抑制免疫系统，在医学上这被称为人体的“免疫负调节机制”。其中，CTLA-4能削弱T细胞的杀伤力并缩短其寿命，PD-1则能抑制T细胞扩增。 这两个蛋白分子的发现为癌症治疗提供了新的支柱，代表着与过往疗法完全不同的新原则：不再仅着眼于打击癌细胞，而是着力于研究整个人体免疫系统的‘加油’机制。而这种新的机制，则在中国引来了狂热的投资，造就了至少30个PD-1/L1分子开发的盛景。 在这股热潮中，亚盛医药则显得与众不同。它并没有进入目前国内热门的领域，其核心药物聚焦在细胞凋亡方向，而且一专注就是二十余年。 2016年被FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的Venetoclax（ABT-199），是细胞凋亡领域first-in-class的Bcl-2靶向药物，能通过特异性地抑制Bcl-2蛋白，激活内源性线粒体凋亡通路，从而使肿瘤细胞快速凋亡，被认为是细胞凋亡抗肿瘤新药研发领域在近年取得的重大突破，相较于给免疫系统加油门，这种机制被亚盛医药董事长杨大俊称作给肿瘤细胞踩了个“刹车”。 而亚盛进入这一领域也源于二十多年前的一次偶然。杨大俊向E药经理人回忆，90年代在美国做博士后的他接到了一个项目，一家做HER2靶点的公司需要做一项对比试验，这家公司选定的用以对照的不相关靶点正好是Bcl-2，而彼时杨大俊的研究方向是HER2和乳腺癌，但对照结果却显示出Bcl-2靶点的化合物竟然对乳腺癌也有很好的作用，而在当时的普遍认知是Bcl-2仅对血液瘤起效。 随后的1997年，雅培发布了这一靶点的一篇重要学术文章，当时同在美国的亚盛医药联合创始人王少萌教授看到这一成果，发现雅培已经做出这一机制的结构化合物，加之其与杨大俊的专长互补，一人专注结构生物学，一人专注病理，俩人一拍板，决定在Bcl-2领域寻找小分子。 这个偶然的发现便在上个世纪末的美国埋下种子，在今日的东方一发不可收拾。 杨大俊表示，肿瘤细胞逃避凋亡的相关机制目前研究得比较清晰，该机制研发的三大方向分别是Bcl-2家族蛋白、IAP和MDM2。亚盛医药管线上八款药品中有五款布局细胞凋亡，也是国内唯一覆盖三条关键细胞凋亡通道的医药企业，而在跨国巨头中也只有诺华一家。 这五款药品中有三种靶向针对Bcl-2家族蛋白的临床开发化合物 ：APG-1252（实体瘤病症和淋巴瘤，目前处于I/II期）；APG-2575（B细胞恶性肿瘤病症，目前处于I期）及AT-101（慢性淋巴细胞白血病，目前处于II期）。另外，还有两项细胞凋亡靶点药物正处于I/II期临床试验阶段，即APG-1387（IAP抑制剂）及APG-115（MDM2-p53抑制剂）。除肿瘤适应症外，亚盛亦正在中国研究用APG-1387治疗乙型肝炎的I期临床评估。

亚盛医药董事长兼首席执行官杨大俊博士
02 3.98亿美元收购案
虽然发现32年以来，针对Bcl-2蛋白的研究众多，但是针对该靶点的药物开发却始终困难重重。 最具代表性的美国Genta公司从1995年就开始进行这方面的研究，至少历时10年的开发，将药物genasense推到Ⅲ期临床试验，其上市申请在2004年被FDA拒绝，2007年提起的上诉也遭到驳回，两度敲门FDA被拒。 首个上市的药物Venetoclax的开发历经20年，艾伯维从化合物设计、筛选直到临床试验，不断地克服障碍，翻山越岭，其面对的困难是整个领域的共性难题，其经历的波折几乎代表了bcl-2前半场的沉浮。 亚盛医药创始人兼董事长杨大俊向E药经理人记者解释，Bcl-2靶点成药性难体现在3个方面。第一，从生物学来讲，该靶点位于线粒体膜上，与目前普遍在细胞膜上的靶点相比，药物输送有困难，药物首先要通过细胞膜，进入细胞浆，再作用于线粒体膜上面，增加了成药的难度；第二，从药物化学角度来讲，这个靶点的作用机理是蛋白—蛋白结合，过去认为这个靶点结合面大，很难设计小分子；第三，过去二三十年针对蛋白激酶的靶向药物，相当于针对免疫系统来设计油门，细胞凋亡相当于刹车系统，目的是恢复肿瘤细胞凋亡机制，让不停生长的肿瘤细胞死亡，相对于通过油门来阻断作用机制更困难。 在过去二十多年里，美国在细胞凋亡机制方面做了大量研究，“而中国缺少的是化学和结构生物学、功能研究和药理生化的有机结合。”杨大俊表示。 杨大俊说道：“美国的研究所或者大型制药企业的团队配置很科学，团队中既要有做药物设计的、结构生物学的，还要有做药理等功能研究的，他们往往是一个很大的团队共同围绕这个机制来设计分子，进而进行药物的设计和开发，而中国往往缺少学科之间的合作。” 亚盛医药笃定进入这一领域，其信心来源则是其创始人团队。杨大俊、王少萌原来均是美国大学的教授，王少萌主攻结构，做药物设计，杨大俊主攻药理生物。两人合作二十余年，在细胞凋亡领域有了不少经验。 更为重要的是，在亚盛医药成立之前，赛诺菲和一家瑞士公司分别收购了两人在美国团队的两个细胞凋亡机制的化合物，其中赛诺菲受让的针对p53靶点的化合物整体收购经费达到3.98亿美元，也是当年华尔街最大的一笔生物医药交易。两人在细胞凋亡领域的研究受到了国际巨头的认可。 尽管早年在美国针对bcl-2靶点的化合物AT-101由于最重要的临床试验没有达到预期，加上2008年的金融危机影响，杨大俊在美国的团队解散了，但他并未放弃这一靶点。杨大俊联合王少萌、郭明等美国团队的创始人最终决定，在原团队的上海研发中心基础上成立了今日的亚盛医药，组建起了一个有核心、多功能的团队继续耕耘细胞凋亡领域。 03 跨越寒冬
2009年，亚盛医药正式成立。 “2009年冬、2010年初是亚盛成立后最困难的时段，工资都发不出来。”亚盛创立之初便迎来了最艰难的时刻。“当时研发中心的团队有30多个人，但最后有20多个人选择留下来”，杨大俊回忆道。 亚盛在难关时刻依然坚守细胞凋亡这一冷门领域，打动的不仅仅是自己的研发团队，还有三生制药的老板—娄竞。 2007年，三生制药成为了首家登陆纳斯达克的中国生物医药企业，手握现金，同时，娄竞也想在小分子领域投一些新药。原先就相识两人，一拍即合，三生雪中送炭。2010年，亚盛拿到了300万美元的天使轮融资。  然而，当时国内的生物医药发展环境远没有如今这么优越，创新药投资人更是稀缺。得到这价值两千多万人民币的融资后，下一次融资亚盛等了五年。当时仅靠原始积累和天使轮很难坚持一款新药的研发。 2010年，亚盛将实验室建立到泰州的中国医药城，一方面申请政府的专项资金支持，一方面通过自己的服务能力接研发项目。在最初的五年里，通过服务，亚盛解决了三分之一的现金流问题。最好的一年，赚到了一千万。解决生存的同时，亚盛的研发团队也打下了基础。 当被问及，为何能够坚持长久专注于一个资本并不熟悉的领域时，杨大俊说道：“坚持是一个很长也很痛苦的过程，我们也放弃过一些靶点和药物的开发，因为别人做的比我好、比我快，那我选择不坚持，这是第一；第二，如果我自己开发这个药的底子不足，那我也会坚持不了。坚持不是一个简单的口号，更多的是能够克服实际的困难，能够战胜一个个山头，最后走到山顶，如果你跨不过去，不能够解决这些问题的话，其实也是坚持不了的。” 亚盛在研发进程中的选择，也保证了如今管线上的产品具有first-in-class或best in class的潜力，同时在进度上，“有8个药在临床，其中6个在中国是唯一或者进度第一的”。随着国内投资人的认知提升、投资环境的改善，亚盛的价值被更多人发掘。 2015年，亚盛启动A轮融资，其研发能力和管线价值首次得到了职业投资人的认可。而这一认可，为当时的亚盛带来了近亿元的融资。 从资本层面来看，杨大俊认为这是亚盛自五年前300万美元融资以来的另一个里程碑，其研发团队和技术平台得到验证考核，同时为亚盛带来了近3亿元的估值。 正如同杨大俊、王少萌等人在细胞凋亡领域的一发不可收拾，亚盛在A轮融资之后，市值也如滚雪球般增长。 2016年12月底，亚盛医药宣布完成5亿元的B轮融资，估值进一步上升到25亿元，前后仅一年多时间，亚盛医药在一级市场的估值翻了8倍。仅仅半年多后，亚盛又完成10亿元人民币C轮融资，投后估值达40亿元。 如今，亚盛转战港股，敲钟上市公开发售期间超购约751.99倍，极有可能拿下今年港股的“超额王”。“站在今天，10周年的时候，亚盛发展到400人的规模，在香港上市，迎接亚盛第三个阶段，从一家生物医药研发公司走向一家公众公司。”杨大俊说道。 接下来，亚盛将要迎接的是商业化，明年预期会有一款产品提交新药上市申请。杨大俊二十余年的坚持，终于要迎来落地的果实。 04 联合PD-1达到完全缓解
杨大俊认为目前管线上的产品，将为亚盛带来丰收，他把Bcl-2抑制剂称为“小分子里的PD-1”。 尽管目前该靶点只有一个药品上市，但对这种说法他有充分的理由：2016年上市的首款药物至今已经获得五个FDA突破性疗法认证，在小分子药物里目前看来是最多的；目前至少有三家公司在开发这一靶点化合物，临床试验达到150多个，这在小分子药物里是少见的；根据相关预测，艾伯维的这款药物今年销售额将上升至10亿美元，2025年销售峰值或将达到60亿美元，在杨大俊眼里，他有成为重磅炸弹级药物的潜能。他说道，目前该靶点的有效率、治愈率都很高，与BTK抑制剂的联用未来有可能治愈一部分的慢性淋巴细胞白血病。 尽管如此，相关Bcl-2抑制剂进入临床后，血小板毒性限制了临床单药的开发。而亚盛目前也把更多精力放在了开发第二代、第三代的Bcl-2抑制剂上面。他表示，第一代产品的弱点是结合的强度不够，所以从10余年前杨大俊等人就开始开发第二代产品APG-1252。 APG-1252也是选择性抑制Bcl-2和Bcl-xL蛋白的产品，归功于团队的积累和合作，该产品在早期研发过程中成功解决了外周血小板的毒性问题，从而可以使APG-1252安全地用于实体瘤的治疗，因为实体瘤大部分都会表达Bcl-xL，第三代产品APG-2575也已经研发了近十年，这个产品选择性抑制Bcl-2蛋白，主要针对血液肿瘤，而且从靶点蛋白选择性上根本解决了血小板的毒性问题。 虽然早在10年前艾伯维拥有类似APG-1252的双靶点抑制剂并进入临床，但因会引发血小板毒性，一直未能获得进展，这也为亚盛赢得了best in class的潜能。 此外，对于目前大热的PD-1，杨大俊提出其两个不足，一是整体有效率只有20%，也就是说理论上仅对20%左右的患者有效，二是目前有些报道指出使用PD-1之后肿瘤反而越长越快，即超进展。杨大俊表示，亚盛在临床试验中发现MDM2--P53抑制剂联合PD-1在部分最晚期的耐药病人上达到完全缓解。 临床试验数据也在证实多种可能性。APG-1252的I期临床试验中期数据显示，在29名可评估的SCLC患者中有4例患者病情稳定，有1例患者的部分缓解时间较长。需要注意的就是这一例患者，之前接受了化疗和PD-1抑制剂治疗后均发生了进展，接受APG-1252治疗仅两个月就达到了部分缓解，目前该患者的临床疗效持续超过20个月，是一个非常难得的临床突破。 因此APG-1252有望为这些之前已经接受过多线治疗的SCLC患者带来新的治疗选择。今年亚盛在ASCO公布了APG-1252和APG-1387的最新研究进展，并作为唯一的中国小分子原创新药研发企业成功入选20家2019 ASCO表现突出企业。 05 亚盛的规避风险之道
亚盛在国内的一众创新药企中，似乎是进入了一个无人区，而这一领域在全球来看，也仅有一个药品获批，虽然凭借临床数据获得领域内权威的ASCO褒奖，但在不少人眼中，进入这一领域仍然是一次很有勇气的探险。 作为全球范围内第二款进入临床的药物，亚盛仍有不少差异化的空间和打法，例如采用不同的联合用药、寻找不同的适应证。杨大俊相信亚盛的产品仍具有巨大的机会，他以K药为例，尽管第二个上市，但K药目前无论在拓展适应证还是市场份额方面都已拔得头筹，也就是说，在整个肿瘤领域的药品开发中，有足够的空间能让第二个或者第三个药进入临床、赢得市场 目前，亚盛近四百人的研发团队，重点放在临床开发和设计上。这对于药品在市场上成败重要性不言而喻。 “这是一个全新的靶点，从生物学上来讲有优势，但2016年之前，还没有细胞凋亡通路的靶点批准上市，也确实是高风险。我们也寻找了一个平衡点。” 杨大俊表示，亚盛的平衡之道则在于：寻找非热门也非me too的靶点，低风险但也不完全跟风。 除去细胞凋亡机制的五个化合物，亚盛管线上另三个化合物同样是新意满满，其中最知名、进度也最靠前的就是“三代格列卫”。 第一代BCR-ABL抑制剂—格列卫的上市，让慢性髓性白血病（CML）的治疗方式得以革新。格列卫对CML的治疗具有显著的临床效益，但是获得性耐药是目前CML治疗的主要挑战。其中T315I突变发生率20%左右，是最常见的耐药突变类型之一，此类患者对目前所有一代、二代BCR-ABL抑制剂均耐药，因此临床上急需可有效治疗T315I突变CML的第三代BCR-ABL抑制剂。 亚盛的1类新药HQP1351就是第三代BCR-ABL抑制剂。截至2018年6月30日，超过60例耐药CML患者的初步临床结果显示HQP1351具有很好的临床安全性和有效性，提示该药有潜力成为全球范围内格列卫耐药CML治疗的“Best-in-class”类原创药物。 “首先要看临床上有没有需求，同时要做很多生物化学的研究，知道为什么会耐药，它的突变是什么，然后根据新的突变设计新的小分子，这就是三代格列卫开发的背景和基础。”杨大俊介绍道。 由三款新一代激酶抑制剂和专注核心的五款靶向凋亡药物组成的管线，成为亚盛在一众创新药企中最为吸睛的名片，也为他带来多个best in class或first in class的可能，也构成了亚盛医药的核心竞争力。